メンフィスにて

主に生命科学と社会について考える

Covid-19の今後 (7)

(前回から続く) 

以前本ブログでも述べたことがあるが、国防と防疫は同じような考え方に立脚している(いつの記事か忘れたが)。このコロナウイルスの流行でそのことを痛感している。

Youtubeで長谷川、高橋両氏のサイトでワクチンをめぐる諸問題を論じている(動画では42分頃まで)。阪大グループのワクチン開発の当事者、森下竜一教授を交えた議論でワクチンが戦略物資であることが強調されている。こうした話は既存メディアからは全く聞こえてこない。(既存メディアは有害なことしかやっていないので当然だが。)

森下教授はADEについて触れていないが、星良孝氏の記事がよく纏まっている。内容、タイミングとも素晴らしい。

ウイルスの病原性の解明、ワクチンの効力検定、ADEの可能性などの研究には実験動物が必要だが、今のところ齧歯類は使えない。遺伝子改変型マウスの開発は現在行われているはずなので、時間が解決してくれることと思う。

少なくとも日本国内におけるCovid-19流行は今のところよく制御されているので、この間に中長期的な課題を解決しておくのが肝要だろう。

職場も段階的に復帰が始まっていて、私も先週から一日4時間体制で働いている。今後いつ全面復帰できるのか、いつ旅行ができるようになるのかなど懸念材料は尽きない。さらに米国ではすでに相当数の失業者が出ていて、不況(恐慌)がどの程度、いつまで続くのか不安だ。とくに米国では経済状況は治安と直結しているので今やこれは最大の関心事だ。

仕事をしながら世相を注視してゆくことになる。Covid-19の記事はしばらく上げないことにする。他にも大事な問題があるので。

 

 

 

 

 

 

 

Covid-19の今後 (6)

前回から続く)

少しメモ、雑記の類を書いておく。

 

国民皆PCR

5月17日の日本での新規感染者数は50名となっている(東洋経済のデータによる)。同日のPCR検査数は約5,000件。ここに至ってPCR検査を増やす必要性は全く無く、むしろ有害だ。検査体制のさらなる充実は必要だがそれは中期的な話。しかしこれとても抗原検出で代替可能性がある。

 

ワクチン開発の壁

今日(5/18)はワクチン開発をめぐるニュースが飛び出してきた。開発したのは米Moderna社(Cambridge, MA)で、RNAワクチンだ。ワクチンで被験者血中に中和抗体が誘導されたと報道されている。核酸ワクチンの試みは既に10年ほど前から試みが始まっていたが、Covid-19でようやく実用化に向かって進み始めた。このModernaのワクチンでは最も楽観的な見通しとして7月から第III相試験が始まり、最短で2,021年の1-7月にFDAに認可されるという。核酸ワクチンの利点については以前のブログで紹介しているので参照されたいが、その一つは開発スピードが速いことだ。

但し、現在臨床試験に乗っているワクチン候補の試験の数は計93にのぼり、複数の候補は既に第III相に入っている。どのワクチンが競争に勝つかはわからない(注)。

ワクチンの臨床試験で最大の問題は、いかにして被験者の数を確保するかだ。今世紀に流行した最も致死性の高い感染症エボラ出血熱だ。以前のブログ記事でエボラワクチンの臨床試験の関門を書いておいた。それは1,000以上の被験者を集めた試験を”流行が終息する前に”実施することだ。実際複数のエボラのワクチン候補はこの最終段階を完了することなく、宙ぶらりんになっている。

さらにCovid-19に特有の問題として、その発症率と死亡率の低さがある。仮に1,000人からなるワクチン非接種群(対照群)の発症率が10%であるとすると、100人しか発症しない。そのうち5%が死亡すると20人しか死亡しない。その100人の発症数と20人の死亡数をワクチン接種群でどれだけ減らせるか?という試験になる。意味のある数値を出すためには一体何人の被験者を集める必要があるのだろうか? 日本国内のCovid-19の状況をみると、最初の波は終息に向かいつつある。この状況でワクチン臨床試験を国内で完遂することは当面不可能だろう(注2)。

 

BCG

さてもう一つの話題はBCGの効果だ。

これについてはCovid-19以前に既に多数の研究が発表されている。PubMedで"BCG innate immunity virus review "をキーワードで検索すると、計13報が上がってくる。そのうち"Non-spec effects of BCG vacine on viral infections"というそのものズバリの総説が出てきた。今のところ論文本体を入手できていないが、要約からヘルペスとインフルエンザに対する効果がマウス実験で確認されているようだ。

検索キーワードで"virus"を除くとウイルス感染のみならず、メラノーマなど複数のがんに対する効果が報告されている。これらはすべてBCGがinnate immunity(自然免疫)"を活性化ことによると考えられている。

Covid-19でのBCG仮説は検証される必要がある。

 

動物実験

Convid-19の研究上、大きな問題としてマウス、ラット等の齧歯類が使えないことがある。これらの種にSARS-CoV-2が感染が起こらないのだ(注3)。これはひとえにウイルスのスパイク(S)タンパクがこれらの種のレセプター(ADE2タンパク)に親和性を持たないことで説明される。世界の研究者はこの問題を解決するために遺伝子改変マウスの開発を進めている。当然これには時間がかかる。Science誌に簡潔な記事がある。

 

関連ウイルスが潜伏している?

ここから先は口コミ情報、またはさほど信頼性の高くない話。

Covid-19については”普通の風邪”であると主張している医師がいること。これは日本の話。

もう一つは私の周囲(テネシー州メンフィス市)に今年初め(一月)にCovid-19に似た症状を発症した人がいた。この時点では当然米国内にはCovid-19は存在していないことになっている。しかし彼の周囲に同様の症状を示した人が複数いたという(クラスター?)。さらにロスアンゼルス地域でもそうした奇妙な風邪が流行していたという。

こうした話の真偽はわからない。しかしもしCovid-19に関連した先行ウイルスがあったとすれば、これはCovid-19の全体像の把握に大きな影響を与える。科学的発見は思わぬ形で現れることがあるので注視していきたい。

(続く)

 

(注)臨床試験コンパイルした米政府(FDA)のサイト(ClinicalTrial.gov)があり、ここでキーワードを入力すれば進行中および終了した臨床試験が検索できる。

(注2)臨床試験の被験者集めは新薬開発におけるボトルネックとして認識されている。新薬候補の数が多すぎるのだ。最近ネットで見た宣伝に、”英国で臨床試験のボランティアに参加しませんか?”というのがあったが、これなどは被験者を集めるための策であろう。

(注3)これついては武漢のNature論文を参照されたい。

Covid-19の今後 (5)

前回から続く)

続きを書こうと思っていたら発熱して中断。この時期の発熱は多少の緊張を強いられるので始末に負えない。そうこうしているうちに職場の再開プログラムの第一段階が始まろうとしている。熱は一日で引いたので、続きを書くことにする。

 

⒌ 最初の抗体サーベイランスは意味を成すか?

抗体検査の意味するところと、その課題についてはJohns Hopkins University School of Public Healthから出されているインタビュー動画が簡潔に本質をまとめているのでお薦めしたい。英語だが字幕もついているので理解しやすい。字幕についてゆけない人は再生速度を遅くして見ればよい。

 

そうこうしているうちに、日本で最初の抗体調査の結果が発表された(これも2週間程前の話になってしまったが)。これは既に報道されている通り、大阪市大と神戸大の共同研究で行なわれたものだ。さらに抗体検査キットを開発したMokobio Biotechnology(Rockville, MD)という会社との共同研究となっている。ここで用いられた抗体検出法は比較的新しい方法で”量子ドット法”と呼ばれるものだ。私はこの方法には未だ馴染みがないが、最終的なアウトプットの原理はFRETによるものらしい。これによりあらゆる抗原–抗体反応の検出について回る”洗浄”の過程を省略できる、すなわち検査時間を大幅に短縮できる。量子ドットの特質から検出波長のバンドパスが狭く取れるので、S/N比を高くできるという利点があるようだ。

ここでは大阪市大病院にCovid-19以外で来院した患者の残余血清で、312人中3人が陽性だったという。すなわち1%が感染履歴を持っていると思われた。検出抗原としてはSタンパクを用いているので、一応中和抗体を含む抗体を検出していると思われる。この点については次回また議論したい。

Covid-19は短期間で流行が拡大し、かつ国内では感染率に地域差がある。本日報道された厚生労働省日本赤十字社の調査では、東京で3/500(0.6%)、また東北で2/500(0.4%)となっている。これは献血検体を用いている。但し、この調査の目的は抗体検査キットの評価のために行なったとしている。したがって上の値も最大3検体(東京)、あるいは最大2検体(東北)が陽性だったという書き方になっていて、要は検出キット間で結果に不一致が見られている。抗体検出法の詳細については今のところ元情報にたどり着けていない。

東京と東北ではこれまでPCRで見つかった感染者数は50倍程度の違いがあるので、その差は抗体陽性率にも反映されるても不自然ではない。今回公表された陽性率の僅かな差が信用できるだろうか? あえて理由を探すならば、献血に出向くのは概ねCovid-19と無縁と思っている人々なので、両地域とも不顕性感染者の割合が出てきている可能性がある。これが両地域でさほど差が見られない理由かもしれないが、偽陽性の可能性もある。

いずれにしても、さらなるデータが必要だ。

 

これまで書いてきたことからわかるように、抗体検査においてはとりあえず地域、国のなかでの感染履歴を持つ割合の把握することが目的となる。この目的を達成してゆくために必要なことは、まず検出されている抗体が真に感染後だけに出現することが保証されなければならない。

このことを示すにはどうすれば良いか?

これは比較的単純な話で、ある程度の数のCovid-19患者について、入院時と退院時のペア血清について抗体価を調べてやれば良い。前に紹介した武漢からの論文にあるように感染初期にはIgM抗体が、ある程度時間が経つと(これは10日から2週間が目安)IgG免疫抗体が上昇してくる。だから入院時にはIgMのみが検出されるか全然検出されない、一方IgGは退院時のみに検出される。このパターンが明瞭に出てくれば良い。さらに陰性対照として、SARS-CoV-2に感染していないことが確実な人の血清も加えてやり、これらからはIgM、IgG抗体のいずれもが検出されないことを確認してやれば良い。検体数の目安はとりあえず各群数十検体といったところか。陰性対照としてはSARS-CoV-2の存在しなかったはずの過去の凍結血清を用いるのがベストだ(注)。

感染経過におけるこうした抗体の動態を把握した上で、 既にあまた出回っている検査キットの評価をすれば良い。厚労省の発表では検査キット間にばらつきがあり陽性者数を確定できないというが、それはその通りだろう。すべてのキットが同じ原理、材料でできているわけではないから。中途半端な段階で結果が公表されたことには疑問符がつくが、一応日本では5月初めの時点で0.5%程度の陽性率と仮定してみる。すると全部で63万人程度の人が既に感染したことになる。当然この値は集団免疫にはほど遠い。

しかしこの値から計算される致死率(死亡者数/抗体陽性数)は0.07%となり、これは毎年流行するインフルエンザと同等か、低いということになる。未だ時期尚早ながら、これがCovid-19の正体ではなかろうか?

すなわち、致死率から見たCovid-19は恐れるに足らない。しかしその潜伏期の長さから感染拡大が容易に起こる。しかも現時点では抗体保有者の割合が1%にも満たないことから、放置すればさらなる流行拡大が容易に起こる。さらに発症してからの経過が長いことから医療資源を占有してしまう。その結果、Covid-19のみならず他の一般患者の診療にも不具合が生じている。問題の本質はこの後半部分だと思う。

 

世間では”PCR教”とでも呼べるような固定観念が流布している。中には54兆円をかけて全国民にPCR検査を実施することを主張しいるグループがあるらしい。愚の骨頂である。公的費用の分配はリスクと便益を天秤にかけて行われるべきだが、上に述べたように”日本では”Covid-19のリスクはそれほど高くないのだ(注2)。

社会はあらゆることについてそのリスクと利益を天秤にかけて費用を算出してきたのだ。その代表的例を挙げると飛行機だ。航空機事故の一回ごとのハザードは巨大だ。しかしその確率は驚異的に低いので、これらを掛け合わせた値、すなわちリスクは低い。そのため飛行機の利用は圧倒的に利益が大きい。だから航空機による旅客数は飛躍的に伸びたのだ。同様の考えは、自動車、原発、ワクチン等、社会が利用しているすべての技術システムのバックグラウンドにある。

何によらず、ゼロリスクを追求すると巨額のお金が必要で、それを国民が求めるのは愚劣だ。それを煽るマスコミや政治家(さらには思考停止している学者)には早く退場してもらいたい。

続く

 

(注)凍結検体が使えるのは抗体検査の良いところだ。この凍結は−20Cフリーザーで良い。PCR検査では不安定なRNA検体を用いるので普通は即時反応に供する。もし保存するならば−80Cフリーザーが必要だ。−80の数はどの施設でも多くない。

(注2)こういう人々に共通する心性として欧米のデータ、欧米の言説をありがたがる傾向が強いように思う。日本のデータを見ると欧米諸国に比べて流行拡大のスピードが際立って遅く、このことは一ヶ月以上も前から明らかだ。これは対数グラフで見たときの傾きの違いでわかる。この傾きの違いは一貫して変わらない。むしろ他のアジア諸国との類似性が高い。思考停止は正しい答えを得る上で最大の敵である。

 

Covid-19の今後 (4)

前回から続く)

 

⒋ ADE(antibody-dependent enhancement)がCovid-19で起こるか?

本来抗体は感染を防御するのに役に立つものだ。これは一般的な常識であり、かつ研究者もそのように考えてきた。

ところが特殊なケースで抗体の存在が逆に感染を増強し、重症化を引き起こす場合があることが認識されるようになってきた。これが最初に認識されたのはインフルエンザないしはウマのボルナ病と思われる。近年ヒト感染症でADEが問題となったのはデング熱だ。デング熱発症者の中に少数ながら時に重症化して死亡する患者が存在する。このような劇症型のものをデング出血熱(Dengue hemorrhagic fever)と呼ぶ。これについては一年前に既に記事にしているのでそちらを参照して頂きたいが、以下に簡単に述べる。

デングウイルスには4つの血清型がある。このうちの一つの型のウイルスに感染した場合は、同じ型のウイルスの再感染に際しては感染防御が成立する。ところが、別の型の再感染が起こったときは劇症型になるというのだ。この現象は、共通抗原を持つ別種だが近縁ウイルスの間でも成立する可能性が指摘されていて、その具体的な例として記憶に新しい南米で流行したジカ熱(Zika fever)だ。この場合は先行するウイルスとしてデングウイルスが考えられる。

なぜ抗体がこのような二面性を表すのか、いまだ十分には解明されていないが、複数のメカニズムが存在するらしい。その代表的なものはIgG抗体と結合したウイルスが、抗体のFc部位を介して宿主細胞表面のFc受容体と結合してそのまま細胞に取り込まれるというものだ。その際IgGの特定のサブクラス(IgG3)が関与するときにはADEが引き起こされる、という実験結果が発表されている。IgG3は比較的短期間に血中から消失することが知られている。このことから初回感染からそれほど時を経ずして再感染を受けた時に、こうした劇症型が発症すると解釈されている。

 

問題はコロナウイルスだ。

これまでに広い範囲の動物種にコロナウイルスが発見され、そのうちのいくつかは家畜や伴侶動物に病気を引き起こす。それらの中にネコ伝染性腹膜炎(FIP, feline infectious peritonitis)がある。FIP猫腸コロナウイル(Feline Enteric Coronavirus, FECV)の変異型によって起こるが、未だに謎に満ちた疾患だ。重症の腹膜炎が抗体存在下で実験的に再現されることがわかっている。このADEに関与するのも抗Sタンパク抗体であることが確認されている。

さて本丸のCovid-19だ。PubMedで[Covid-19 antibody-dependent enhancement]で検索すると、既に7報の論文が上がってくる(5月1日現在)。研究者たちがいかにこの問題を危惧、ないし懸念しているかがよくわかる。

この中の一つの論文(総説)では、中国で見られたCovid-19患者の症状の特徴を記載している。それは、重症化したケース、特に死亡例では白血球減少と炎症の持続が見られる。これらは2,003年に流行したSARSの重症化例と同様である。しかしこうした重症化例は武漢のある湖北省以外では高頻度では見られていない。このような違いを説明するのに、過去に感染した近縁ウイルスに対する抗体で引き起こされるADEが有力な仮説であると述べる。

この仮説が出された理由はSARSウイルス(SARS-CoV)について2,005年に出された実験データがあるからだ。そこではヒトSARS患者から分離された3株と、ジャコウネコ(civet)から分離された2株について、ヒトウイルスSタンパクに対する抗体がウイルス感染をどの程度中和するかを調べている。これら5株のSタンパクのアミノ酸配列は同一ではないが、各々の種内では比較的近い関係にある。一方ヒトSタンパクの配列とジャコウネコSタンパクの配列の間には若干の違いがある。ヒト由来ウイルスのSタンパクの抗体(抗血清)を作製し、各ウイルスに対する中和能を調べた(注)。その結果、ヒトSタンパクのウイルスは抗体で中和されたが、ジャコウネコSタンパクのウイルスは抗体により感染増強が起こった。要するに、抗体作製に用いられたのと同一の抗原を持つウイルスをよく中和するが、似ているが異なる配列を持つウイルスに対しては逆に感染を助ける、すなわちADEを起こすことがわかった。これは上に述べたデング熱でみられるADEとよく似た現象だ。

これに続くデータも同様のことを示しており、こうした研究結果はCovid-19でもADEが引き起こされる可能性を予想させる。場合によってはSARS-CoVSARS-CoV-2とが、似てはいるが同じではないことにより、以前SARSの流行した地域でADEが高頻度で起こるかもしれない。

 

仮に実際のSARS-CoV-2の感染に際してADEが起こるとすれば、これはたいへん厄介な話だ。現時点で考えられる留意点を列挙しておく。

(1) 既に広く報道されているように、Covid-19では急激に症状が悪化する例がある。このようなケースへのADEの関与は?

(2) ワクチン開発でのADEへの配慮。

(3) 抗体検査の段階でのADEに関与する抗体の検出。

最重要課題は、臨床経過に従って血中に出現してくる抗体の性格づけをすることだ。これら個々の点についての考察にはさらなる紙面が必要なので、ここではひとまず置いておく。

 

ここで再び抗体検査の問題に戻りたい。

(続く)

 

(注)ここで抗体のウイルス中和能は、SARSウイルスそのものを用いている訳ではなく、各Sタンパクを表面に人為的に発現させたレンチウイルス(pseudovirus)を用いている。Pseudovirusを使うことの利点はいくつか考えられるが、これにより実験に由来するバイオハザードが避けられることが大きい。

 

Covid-19の今後 (3)

前回からの続き) 

 

⒊ SARS-CoV-2の感染防御抗原とは(続)

コロナウイルスの名前の由来は、丸い本体から突起が出ている様が太陽のコロナに似ていることから命名された。この突起をスパイクと呼び、この部分が宿主細胞表面にあるコロナウイルスレセプター(受容体)にくっつく。SARS-CoV-2(Covid-19ウイルス)が受容体として使うのはACE2(Angiotensin-converting enzyme 2、アンギオテンシン変換酵素2)という膜表面の酵素タンパクだ。これはSARS-CoVSARSウイルス)の場合と同じだ。

今回の原因ウイルス(SARS-CoV-2)の受容体がACE2であることは、前掲の武漢からのNature論文で示された。そこではHeLa細胞を使ってきれいなデータを出している。SARS-CoV-2はHeLa細胞には本来感染しないが、これはHeLa細胞が表面にACE2を発現していないためだ。そこでヒトのACE2タンパクをHeLa細胞に強制発現してやる。そうすると感染が成立して細胞内にウイルスタンパクが検出されるようになる。コウモリやジャコウネコ、あるいはブタのACE2も受容体として働くが、マウスACE2は受容体としては働かない。マウスがSARS-CoV-2の感染実験に使えない理由がここにある。この実験結果からACE2がSARS-CoV-2の受容体であることは明らかだ(注)。マウスが実験動物として使えないのは研究上では痛手だ。研究者たちが実験動物入手にどのような努力を傾けているかはScience誌のニュースに詳しい。

研究が先行しているSARS-CoVの場合を見てみよう。

SARS-CoVの細胞内への侵入は二段階からなる。最初はスパイクタンパク(Sタンパク)の受容体への結合、次はウイルス表面の膜と宿主細胞膜の融合だ。融合の結果、ウイルスの核酸RNA)が細胞にに注入され、その結果細胞内でのウイルスタンパクが合成され、さらにウイルスRNAゲノムの複製が開始される。Sタンパクは二つのサブユニットからなっていて、前者はS1サブユニット(788アミノ酸残基)に、後者はS2サブユニット(364アミノ酸残基)に担われている。SARS-CoVのスパイクタンパクに関しては、2,009に出された総説にうまくまとめられている。その中に主要な感染防御抗原はSタンパクであることが述べられている。

純化すると、抗体がウイルス感染をブロック(中和)するためには、細胞表面で受容体に結合するウイルス表面の分子に結合する必要がある。このため中和抗体は主にSタンパクを標的にすることになる。

前掲の総説には、 SARS-CoVのワクチンや治療薬の開発の趨勢がまとめられている。ワクチンと抗体製剤の全ては概ねこの考えに沿っている。SARS自体の流行が消滅したので、特に製薬企業の開発意欲がほとんど失われて10年たつ。しかしこのSARS-CoVの研究成果のかなりの部分がSARS-CoV-2にも適用できる。

 

武漢グループのNature論文に戻ろう。著者らは患者血清中にできる抗体をSARS-CoVRp3 タンパクを検出抗原としてELISAを組んでいる。ここで検出される抗体はSARS-CoV-2の感染によって患者の体内に作られると思われが、中和抗体を検出しているわけではない。

前に書いたように、大規模な抗体検査は二つの目的で行われる。一つは流行の動態を知るためのいわば疫学的サーベイランスの一部として、もう一つは個々人がSARS-CoV-2に対する免疫を持っているかどうかを知るためだ。後者の目的のためにはできるだけ中和抗体そのもの、または中和抗体の存在を反映する抗体を検出することが必要となる(注3)。

さらに後者に関しては、抗体の引き起こす負の側面も懸念されている。それは抗体依存性の感染増強(ADE, antibody-dependent enhancement)と呼ばれている現象で、感染後に出現する抗体が逆に感染を増強して症状を悪化させるようなケースだ。これについては項を改めて議論したい。

続く

 

(注)但し、ACE2がヒト体内におけるSARS-CoV-2の”唯一の”受容体であることはこの実験からは証明されない、論理的には。

(注2)しかしこれはSARS-CoVの抗原を用いているので、過去にSARSが流行した地域では問題がある。

(注3)前回述べたように、中和抗体そのものの測定を大規模に行うことは無理である。一般にバイオアッセイをスクリーニング目的で行うことは困難だ。

Covid-19の今後 (2)

前回から続く)

 

⒉ Covid-19の免疫に関する知見:最初のデータ

SARS-CoV-2のヒトでの感染過程での免疫の成立に関するデータは3月12日号のNatureに掲載された。これは武漢の研究グループから出された論文で、Covid-19の信頼できる最初の報告だと思う(注)。内容はたいへん充実していて、新規ウイルス感染症の最初期の論文が載せるべきデータが最低限揃っている。この研究内容の充実度は中国の医学生物学の高い実力を示すものだと思う。

免疫に関するデータの一部を抽出すると、(1) 発症後7日目の患者の血中抗体を調べたところ、IgM抗体は既に出現しており、その2日後にピークを迎えその後低下する。一方IgG抗体はやや遅れて出現し、10日後(発症後12日)に高い値を示しているが、その後の増減は調べられていない。(2) 患者血清中にウイルス中和抗体が検出された。これらは通常ウイルス感染における抗体応答で見られるのと同様の経過である。

この抗体がどのような抗原に対するものかが重要だ。

実験方法の詳細を読むと、ELISA法でSARSウイルスのRp3 N抗原に対する患者血清中のIgM、IgG各クラスに属する抗体量を測定したとある(注2)。SARSウイルスとは今回のCovid-19のウイルスではなく、2,002-3年に流行した初代のSARSのウイルス(SARS-CoV)である。このRp3 Nというタンパクはウイルスの内部のタンパクである。論文にはアミノ酸配列の近縁性を示すグラフが載せられているが、このRp3 Nタンパクのアミノ酸配列はSARS-CoV-2を含むSARS類縁ウイルスの間でよく保存されている領域だ。本来SARS-CoV-2に対する抗体を検出するためにはSARS-CoV-2ウイルスそのもののタンパクを検出抗原として用いるべきだが。推測するに、著者らはこの論文をいち早く出すために、既に手元にあった(フリーザーの中にあった)SARS-CoVのRp3 Nの標品を流用したのだと思われる。ただしこれは大きな問題ではない。実際複数の患者血清を調べたところ、IgM、IgGとも健常人よりも高い抗体値を示したので、SARS-CoV-2感染では一般的なウイルス感染同様に抗体が産生されることが確認された。

しかし最大の疑問はこうして検出された抗体がウイルスの感染を防ぐ能力(中和能)を持つかどうかだ。上のデータで使われたELISA法ではウイルスの内部に存在するタンパクだ。一般に”中和抗体”はウイルス表面のタンパクを標的とするので、別の抗体検出法を用いる必要がある。

中和抗体を検出するためには、実際に感染が起こるような実験系を用いなければならない。既にCovid-19の発生から時を経ずして中国では細胞培養を用いたウイルスの分離、培養に成功している。培養細胞にウイルスを感染させる過程で患者血清を加えてウイルス感染が阻止されるかどうかを調べれば良い(注3)。この論文ではVero E6細胞のウイルス培養系を用いているが、武漢の患者血清がSARS-CoV-2ウイルスの中和能を持つことを示すデータが示されている。

以上を要約すると、3月中旬に武漢から出されたNatureの論文によって、感染の経過に伴ってSARS-CoV-2に対する抗体、なかんずく中和抗体が産生されていることが示された。これらのデータは、このウイルスの免疫応答に関する最低限のデータセットだ。最初の論文としてはこれで十分であり、希望を持たせる結果だ。

⒊ Covid 19の感染防御抗原とは

話を先に進める前に、SARS-CoV-2の感染防御抗原とはどのタンパクなのかを知る必要がある。

ウイルス中和能を持つ抗体を”感染防御抗体”という。”感染防御抗原”はこの感染防御抗体の標的となるウイルス抗原のことだ。

中和抗体の検出はたいへんだ。これは字義通りウイルス感染の中和を”生のウイルス”を用いて調べなければならない。だから一度にこなせる検体数は限られるし、ウイルス感染のための物理的封じ込め施設を備えた場所でしか実施できない。

次回にコロナウイルス一般の感染の初期の過程について振り返ってみたい。このことは中和抗体に関する理解の助になると思う。

続く

 

(注)一般にNature掲載論文を見るには購読していることが要求されるが、Covid-19関連論文はオンラインで誰でも読むことができるようになっている。

(注2)IgMクラスの実験方法については記載が誤っていると思われるが、私の理解が間違っている可能性もある。

(注3)普通は血清の希釈列を作り、何倍希釈までウイルス感染を阻止できるかということで、血清中の中和抗体の力価として表現する。

Covid-19の今後 (1)

約2週間前にCovid-19に絡む記事を書いた。しかしブログの設定変更などの事情のためグラフ付きの文書のアップロードがうまくゆかず、そうこうしているうちに中身が旧くなってしまったので新しく書き直すことにした。

 

かくいう私自身は3月24日から自宅勤務となり、ちょうど1ヶ月が経過したところだ。ここテネシー州シェルビー郡では4月25日現在、感染者数2,001名で郡の人口の約 0.2%、死者数は42名である。もとより在宅では基本的に新データを出す術がないので、もっぱら文献渉猟と過去データからの発掘作業に集中してきた。デスクワークを続けるだけでは不健康になるので散歩をする。この散歩中に一度だけだがアジア人差別に類する被害にあった。しかし暴力を伴うものでもなく、私の心に傷を残したわけでもない。とりたてて騒ぐほどのものではなかった。人の心から差別の感情が完全に消えることはない。有事の際にはこうした差別感情が必ず噴出するのは歴史が示す通りだ(注)。外国で住むためには人との距離感を俯瞰しながらマネージすることが必要なのだ。

さて、日本では緊急事態宣言が出されて3週間近くが経過した。自粛要請から一週間で感染者数の増加が鈍り、さらにその後新規感染者数の減少傾向が見られる。いわゆる自粛によるsocial distance政策はある程度奏効しているようにも見えるが、この減少が始まったタイミングはかなり早い(注2)。この体制を続けるならば新規感染者の発生は徐々に減少していくだろう。しかしそれでは国の経済の破綻を招いてしまう。どのようにして今行われている感染対策を緩めていくかという大問題を解いてゆかなければならない。

 

4月25日現在の日本国内での感染者数を見てみる。これは要するにPCR陽性数だが、Johns Hopkinsの集計によると12,829人である。ざっと1万人に一人ということになる。PCR検査数が少なすぎるので、実数はもっと大きいという批判がある。この批判を考慮してこの数字の10倍を感染者数と仮定する。そうすると約1,000人に一人(全人口の0.1%)が感染歴があるということになる。想定されている基本再生産数R0が2.5とすると、Covid-19の流行が拡がらないために必要な集団免疫は1-(1/R0) = 1-(1/2.5) =0.6 となり、約60%の人々が免疫を獲得することが必要だ。したがって今の社会的経済的制限下での自然感染による集団免疫の成立には、気の遠くなるような時間が必要であることがわかる。一方これを緩めれば集団感染の成立はより短期間で達成される。

問題の焦点は以下のように整理される。

移動制限を緩めて経済活動を再開して感染拡大を受け入れる。しかしこれは患者数の急増をもたらすので医療崩壊を引き起こすであろう。したがって、医療崩壊を起さない方策をとりつつ最大限に感染の拡大を許すということになる。

 

⒈ 抗体検査からわかること

米欧ではCovid-19の流行の実態を明らかにするために大規模な抗体調査が開始されようとしている。目的の一つは感染歴を持つ人々の動態を知ることで、今後の流行の推移を予想すること、もう一つは既感染者の社会復帰をの可能性を探ろうとするのだ。これはその基本に”Covid 19に対する血中抗体を持っている人は、Covid-19に再び感染することがない(すなわち免疫が成立している)”という認識がある。だから抗体保有者から先に”社会復帰させれば”経済活動の再開がスムーズに達成されるという期待が込められている。

抗体検査待望論は要するにこういうことだと思う。

Covid-19の流行で抗体検査を行った最初の仕事はおそらくドイツ(ボン大学)でのものだと思う。これがどの媒体に出された(あるいは出される)のかよくわからないが、とりあえずPDFで見ることができる。内容を要約する。現文はドイツ語だが、Google Translateを用いるとほぼ完璧に英語に翻訳される。日本語でも理解できるレベルに翻訳される。

ドイツ西部、オランダ国境に接するGangeltという人口約 1万2,529人の町がある。ここでは 2月15日にカーニヴァル(謝肉祭)が開催された。これを目当てに多くの人々がここを訪れた結果、地元民が SARS-CoV-2に感染し、その流行は終息していない。この町における流行の状況を把握するために、抗体検査とPCR検査を500人の住民に対して行った。その結果、14%もの住民に抗体が検出された。一方PCR検査で陽性は2%であった。抗体陽性者と累積PCR陽性者の双方から求められた総感染率は15%であった。この新たに求められた感染率15%から致死率(死亡数/感染者数)を算出すると0.37%となった。Johns Hopkinsのデータから求められたドイツでの致死率(死亡数/感染者数[PCR陽性数])は1.98%なので、感染履歴のある人の実数はこれまでPCRで捕捉されてきた数よりも大幅に多いと思われる。

というわけだ。

さらに米国でも、ニューヨークやカリフォルニアでも抗体検査が試みられ、特にカリフォルニアのサンタクララ郡の調査では、PCRで捕捉された感染者の50倍もの人々が抗体を持っていることが明らかにされた。

これをどう捉えるか? もし日本でもPCRで陽性となった人の50倍もの人が感染歴があるとすると12,829 (PCR陽性数) x 50 = 641,450 (既感染数) となり、全人口の0.5%の人々が既感染者ということになる。これは200人に一人だ。さらにこの50倍の感染者数で死亡率を求めると、僅か0.05%と計算される。死亡数/PCR陽性数で計算した従来法での死亡率は2.7%だ。

これを素直に受け取ると、SARS-CoV-2に感染しても大部分は症状を発することなく経過する。発症してもそれなりの治療を受けることにより、ハイリスク群でなければ概ね治る病気であると理解される。巷間よく言われているのは、季節性インフルエンザによる毎年の死亡数を考えるとCovid-19は大した病気ではないということだ。私もそう思う。医療崩壊を無視すればの話だが。

さらに大部分の不顕性感染(inapparent infection)を経た人のかなりの部分が”おそらく”SARS-CoV-2に対して免疫となって、再びこのウイルスの感染を受けるはなく集団免疫の形成に寄与することになるだろうと期待される。

この考えは正しいのだろうか?

続く

 

(注)米国における戦前・戦中の日系人差別の実態を知りたければロスアンゼルス全米日系人博物館に足を運ばれると良い。

(注2)東洋経済のサイトでは移動平均線が出せるので便利だ。